小儿肝硬化 病因

　　（一）发病原因

　　感染是导致小儿肝硬化的主要病因，先天性胆道梗阻及先天性代谢缺陷和遗传病也为小儿肝硬化较常见的病因：

　　1.感染 病毒性肝炎（乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、庚型肝炎、巨细胞病毒性肝炎）、风疹病毒、单纯疱疹病毒、水痘病毒；先天性梅毒；寄生虫病（日本血吸虫、肝吸虫、弓形体病）等。

　　2.先天性遗传代谢异常 肝豆状核变性（Wilsons disease），肝糖原累积症（Ⅳ型），半乳糖血症，α1抗胰蛋白酶缺乏症，先天性酪氨酸血症（congenital tyrosinosis），遗传性果糖不耐受症，范可尼综合征（Fanconi syndrome），胰腺囊性纤维性变（mucoviscidosis），β-脂蛋白缺乏症（βlipoproteinemia），遗传性出血性毛细血管扩张症（Osler-Weber病），血色素沉着症（hemochromatosis）[特发性遗传性血色病（IHC），新生儿血色病（NHC），继发性血色病],过氧化物酶体病（peroxisomal disorders，PD）[脑-肝-肾综合征（又称Zellwegar综合征），胆管发育不良伴三羟粪甾烷酸血症（biliary hypoplasia with trihydroxy coprostanic acidemia，THCA）。

　　3.后天性代谢异常 乙醇中毒，营养性，中毒性（新生儿感染中毒、毒素、药物）。

　　4.免疫异常 自家免疫性肝炎（AIH），原发性胆汁性肝硬化（PBC），小儿原发性硬化性胆管炎（PSC）。

　　5.肝及胆管囊性疾病（cystic diseases of the biliary tract and liver） 先天性肝纤维化（congenital hepatic fibrosis，CHF），先天性肝内胆管扩张症Caroli病），先天性胆总管囊肿（congenital choledochal cyst）。

　　6.淤血性肝硬化 Budd-Chiari综合征，慢性缩窄性心包炎。

　　7.隐源性肝硬化 印度儿童肝硬化（Indian childhood cirrhosis，ICC）、家族性肝硬化（familial cirrhosis，又称Alper病）。

　　（二）发病机制

　　1.发病机制

　　（1）感染：因病毒、细菌、真菌及寄生虫等感染肝脏后，渐进展为肝硬化，儿童中常见为乙型或丙型病毒性肝炎（表1）；急性重症肝炎后坏死后性肝硬化；新生儿因免疫功能不完善，感染肝炎后呈亚临床过程，易发展成慢性肝炎或肝硬化；巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒宫内感染，先天梅毒均易侵犯肝脏，发展为慢性肝炎、肝硬化；寄生虫病中晚期血吸虫病、华支睾吸虫病、弓形虫病及疟疾；细菌中毒性肝炎较少发展为肝硬化，但金黄色葡萄球菌败血症或1岁以下婴儿伴有营养不良或病毒性肝炎时易导致肝硬化。

　　（2）遗传性或先天性代谢缺陷：主要由于某些酶的缺陷使酯、氨基酸、脂肪或金属微量元素铜、铁等贮积肝脏，致肝硬化。常见有肝豆状核变性、α1抗胰蛋白酶缺乏症、酪氨酸血症、半乳糖血症、糖原累积病Ⅳ型、遗传性果糖不耐受症、Fanconi综合征、戈谢病等；含铁血黄素沉着症和血色沉着症（hemachromatosis）的后期进展为肝硬化，但较罕见；Zellweger综合征（脑肝肾综合征）是少见的常染色体隐性遗传病，为过氧化物酶体（peroxisome）发育缺陷或过氧化物酶体中某一种酶功能缺失所致，以肝硬化、肾囊肿、肌无力、惊厥、特殊面容及青光眼、白内障等先天眼疾为主要表现，伴有铁代谢异常。

　　（3）毒物及药物中毒：如砷、磷、铋、氯仿、异烟肼、辛可芬、毒蕈等中毒。

　　（4）免疫异常：法国学者Vajro等对92例小儿慢性肝炎进行了前瞻性研究，其中乙型肝炎和自身免疫性肝炎各46例，前者32%发展为肝硬化，而后者为89%。可见在法国儿童的肝炎后肝硬化中，自身免疫性肝炎占病因学首位。

　　（5）肝及胆管囊性疾病：为一组先天性肝纤维化和胆管囊性病变疾病。先天性肝纤维化（CHF）为常染色体隐性遗传病，病因不详，约40%为同胞儿，解放军302医院收治过同胞兄妹为CHF，确诊主要靠肝活检。Caroli病遗传方式同CHF，确诊靠B超、CT，必要时内镜下逆行胆、胰管造影（ERCP）。先天性胆总管囊肿详见胆道疾病。

　　（6）淤血性肝硬化：由于肝静脉血管畸形。血栓形成，慢性充血性心力衰竭，慢性缩窄性心包炎造成长期肝淤血而导致肝硬化。

　　（7）其他原因：未能确定病因者并不少见。印度儿童肝硬化主要发生于印度及其邻近地区，西非及中美洲地区亦有报告，多于1～3岁发病，肝肿大为最初表现，其他尚有发热、厌食及黄疸，多数迅速进展为肝硬化、肝功能衰竭。此病发生原因不清。

　　2.病理变化 肝硬化的特点是结缔组织增生。较多肝细胞或肝小叶的肝细胞变性、坏死后。纤维组织增生取代正常肝组织，若病变累及邻近数个小叶则小叶结构紊乱，支架塌陷。由于纤维组织的收缩及再生结节的挤压，使肝内血流障碍，可致门脉高压，病变继续进行，形成侧支循环。一般分为门脉性、坏死后性及胆汁性肝硬化三型，晚期常为混合型。

　　（1）门脉性肝硬化（portal cirrhosis）：小儿较成人少，由于慢性肝炎或肝充血，早期肝脏多肿大，后期缩小，质坚硬，表面不规则呈颗粒或结节状。组织学可见肝细胞变性或坏死，肝小叶正常结构破坏，有大小不等的再生结节，结节周围及汇管区纤维组织增生，分布较广泛。纤维组织间可见不同程度的炎性细胞浸润和胆小管增生。肝血管网被压、移位。

　　（2）坏死后性肝硬化（post necrotic cirrhosis）：多发生于急性重症肝炎或中毒性肝炎后数月。肝脏缩小，质变硬，肝实质多呈大块坏死，累及一个或数个小叶，网状支架塌陷，结缔组织增生，呈较宽的纤维束。邻近坏死区的肝细胞再生，形成结节，大小不一。较大的结节内常存在有正常的肝小叶。纤维组织中炎性细胞浸润及胆管增生较明显。

　　（3）胆汁性肝硬化（biliary cirrhosis）：在小儿多为继发性，其病理变化主要为明显的肝细胞及小胆管内胆汁淤积。组织学见汇管区结缔组织增生，其中可有新生胆管及炎性细胞浸润。肝内小胆管扩张，有胆汁淤积及胆栓形成。增生的结缔组织在小叶间及小叶内生长，肝细胞无明显再生。