恶性组织细胞病 诊断

　　恶性组织细胞病应与反应性组织细胞增多症、急性白血病、骨髓转移癌、再生障碍性贫血等疾病鉴别。

　　本病的临床表现多种多样且无特异性，因此单根据临床表现极易发生误诊，综合国内报道的669例初诊误诊率高达69.4%。国内文献报道的误诊病种多达70多种，常易误诊的情况：①因发热、出血、全血细胞减少而诊为再生障碍性贫血、急性白血病等;②因发热、黄疸、肝脾大而误诊为黄疸性肝炎、肝硬化、胆道感染等;③因发热持续不退伴有胃肠道症状而误为伤寒、败血症、肠结核等;④因便血、腹泻或腹部肿块而考虑为肠道肿瘤、淋巴瘤、溃疡性结肠炎等;⑤因发热、咳嗽、气短、胸液而误为肺部感染、肺肿瘤、肺结核等;⑥因发热、血尿、水肿而诊为肾小球肾炎、泌尿系感染、甚至尿毒症;⑦因发热伴截瘫、脑神经麻痹或抽搐而误为脑炎、脊髓炎、颅内肿瘤;⑧因发热伴有心包积液或胸腹腔积液而误为多发性浆膜炎;⑨因鼻咽部溃疡而误为坏死性肉芽肿;⑩因发热、皮肤结节溃疡或红斑而误为皮肤结核、非化脓性脂膜炎、蕈样霉菌病等。此外，有不少病例误为外科疾病而施行手术探察，故应提高对本病的警惕。

　　有骨髓的细胞形态学的支持，可以帮助诊断，但是许多非肿瘤性疾病也可引起反应性组织细胞增多，常与本病鉴别。

　　1.反应性组织细胞增生的概念 是指有明显的原发病存在，由于原发病的某些因素的刺激而发生组织细胞增生，待原发病去除、刺激减轻后增生的组织细胞可自然消失。当原发病诊断明确而组织细胞反应性增生程度较轻时，后者易被忽视。但若重症患者，其组织细胞反应强烈，而原发病诊断不明时易误诊为“恶组”。已知某些感染性疾病如结核病、伤寒、布氏杆菌病、疟疾等可引起骨髓组织细胞增多，并有吞噬血细胞现象。过去对组织细胞增生的概念及分类比较混乱，20世纪70年代提出将反应性组织细胞增生分为3类：①感染性：继发于感染性疾病，包括上述疾病及肝炎，传染性单细胞增多症等;②变态反应性：继发于结缔组织病、药物过敏、皮炎性淋巴结病及某些疫苗接种反应;③恶性肿瘤性疾病：在未转移到骨髓时亦可有组织细胞增生。

　　20世纪70年代初张之南等通过随访工作，发现原诊断为恶组的部分病例，经过数年之后仍存活，有的发展为典型的类风湿性关节炎;有的以后查出为红斑狼疮;有的发现为迁延型肝炎;有的无任何疾病迹象。重新复习这些病例、过去的临床表现及骨髓细胞形态，结果：临床上发病很像“恶组”，有高热、苍白、肝脾大、全血细胞减少，个别有出血倾向，其中1例当时血压已下降至80/57mmHg，自动出院。大多病情十分凶险。但骨髓细胞形态大都是单核样和淋巴样细胞，个别有异型细胞，但为数不多(不超过1%)，仅有1例数量较多(约20%)，血压下降自动出院，当时并无关节症状，多年后关节明显畸形变形，实为类风湿性关节炎。由此可见，个别反应性组织细胞增生与“恶组”在初期较难鉴别。

　　1979年Risdal等报道19例因病毒感染引起组织细胞增生并有吞噬血细胞现象，其中14例发病前曾接受较长时间的免疫抑制剂治疗，病毒检查阳性，称之为病毒相关噬血细胞综合征(virus-associated hemophagocytic syndrome，VAHS)。其后发现不仅病毒可引起噬血综合征，很多细菌、真菌、甚至近期输血、肿瘤播散等也可引起，有称感染相关性噬血细胞综合征(infection-associated hemophagocytic syndrome)，有称噬血细胞性组织细胞增生症(hematophagic histiocytosis)，此外有称噬血细胞综合征(hematophagic syndrome)者，都是从骨髓细胞学角度提出的，表现为组织细胞增生并活跃地吞噬各种血细胞。

　　已查明许多病原体可引起噬血细胞综合征：①病毒，如EB病毒、巨细胞病毒、单纯性疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、腺病毒、微小病毒B19;②细菌，如肠道革兰阴性杆菌、流感噬血杆菌、肺炎双球菌链球菌、金黄色葡萄球菌、流产布氏杆菌、肺炎支原体等;③伯纳特立克次体;④结核分枝杆菌;⑤真菌，如荚膜组织胞浆菌、白色念珠菌、新型隐球菌;⑥利什曼原虫。噬血细胞综合征的临床表现随原发病的不同而不一，最常见的共同症状为发热，以高热居多，可伴有寒战、盗汗、纳差、体重减轻及肝、脾、淋巴结轻度肿大，部分患者可有出血、皮疹、全血细胞减少、肝功能损害或凝血功能障碍。VAHS尚可有中枢神经系统症状，肺部浸润或肾功能衰竭等多脏器损害症状。VAHS常于病前2～6周有病毒感染症状。虽然噬血细胞综合征本质上属于一种反应性组织细胞增生，如无继发性感染多在l～8周内自然缓解，但在严重病例，其临床过程极似“恶组”，死亡率可高达30%～40%，病情凶险程度几乎难于与“恶组”相区别。如Chen等1991年报道10例台湾儿童由EB病毒引起的爆发性VAHS，临床表现有发热、黄疸、肝脾肿大、全血细胞减少、凝血障碍和肝功能异常。骨髓检查有非典型T淋巴样细胞及少数B免疫母细胞浸润，并有成熟组织细胞增生伴吞噬血细胞现象。最初6例曾诊断为恶组，10例均迅速死亡，从发热到死亡平均生存期为16天，主要死因为凝血功能障碍伴多脏器衰竭和机会致病菌感染。应用血清学鉴定和印迹杂交实验证实为EB病毒急性感染。

　　2.反应性组织细胞增生的实验室检查

　　(1)外周血细胞有不同程度减少：国内82例反应性组织细胞增生症就诊时已有贫血者占48.4%;全血细胞减少者占14.6%;其余为血小板减少或白细胞减少或三系中2系减少，少数为白细胞增高(7.3%);外周血涂片见到成熟组织细胞者占17.8%(1%～31%)。国外资料中有贫血、白细胞及血小板减少者分别为9l%、80%和88%。

　　(2)骨髓涂片可见组织细胞增多：细胞大都是成熟型或单核样及淋巴样组织细胞，可伴有血细胞被吞噬。个别病例可见少量异常组织细胞或可见到1～2个多核巨细胞。目前认为全血细胞减少不都是组织细胞吞噬血细胞过多所致，而是感染抑制骨髓的结果。

　　(3)其他实验室检查：常有血清谷丙转氨酶升高、可有氮质血症、或血胆红素增加、凝血酶原时间延长、低丙种球蛋白血症、血α2球蛋白比例增高、乳酸脱氢酶升高等。VAHS患者血清中病毒抗体滴度可升高，病毒培养可阳性。其他原因的反应性组织细胞增生，可迟早出现原发病的征象及相应的实验检查所见。

　　3.恶组与反应性组织细胞增生症的鉴别 1994年冯云等报道1986～1992年确诊的噬血细胞综合征与“恶组”病各13例的异同(表5)。

　　可以看出，从临床表现及细胞形态区别有时确有困难，而病原学检查及血清铁蛋白检测对二者鉴别可能有帮助。有认为血清铁蛋白在“恶组”明显高于反应性组织细胞增生症，但亦有报道两病的血清铁蛋白均显著增高，二者并无显著差异。此外，中性粒细胞的碱性磷酸酶(NAP)在“恶组”的阳性率和积分极低，而反应性NAP大多数增高。有认为“恶组”细胞分化差有较多的核分裂象，吞噬血细胞现象较少见，而反应性组织细胞分化较成熟，很少出现分裂象，而吞噬血细胞现象极为明显。我们过去的经验表明：在没有合并明显感染的情况下，可试用肾上腺皮质激素，反应性者用药2～3天体温可渐退并可在短期内停药。虽然有少数患者可再发热，但可有较长间隔，再用药体温仍可退，需视原发病是否已同时治疗而定。我们曾对38例反应性组织细胞增生症进行分析，其中16例原发病不能确定，9例未经特殊治疗体温自然下降，7例口服泼尼松后热退，热退后肝脾及淋巴结缩小，血象及骨髓象逐渐恢复正常。而恶组对肾上腺皮质激素反应差，即使体温有下降，常不能降至正常或下降后短期又上升，且连续应用逐渐失效。有报道有些噬血细胞综合征应用环孢素A(cyclosporin A)有效。需强调的是，骨髓发现有吞噬现象的组织细胞增多应首先排除反应性者，因为多见，约有半数以上的反应性者较易找到原发病。一般反应性组织细胞增多持续时间不长，多次重复骨髓穿刺检查变化较大，消失较快。而恶组一旦骨髓出现异常组织细胞后，重复骨髓穿刺异常细胞会逐渐增多。