高致病性禽流感病毒感染 病因

　　(一)发病原因

　　1878年禽流感首次发生于意大利，当时称之为鸡瘟。1900年首次发现其病原体，认为是一种滤过性病毒，称为真性鸡瘟病毒。直到1955年才经血清学证实为禽流感病毒(avian influenza virus)。

　　1.禽流感病毒的形状及基因组 禽流感病毒属正黏病毒科甲(A)型流感病毒属，常见形状为球形，直径80～120nm，平均为100nm，有包膜。新分离的或传代不多的病毒多为丝状体，长短不一，长可达4000nm。病毒基因组为分节段单股负链RNA。

　　2.禽流感病毒的分型及毒力 禽流感病毒依据其外膜血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)蛋白抗原性的不同而有许多亚型。目前已从禽类鉴定出15个HA亚型(H1～H15)，9个NA亚型(N1～N9)。特别是H5和H7亚型，对禽类具有高度的致病力，并可引起禽类重症流感的暴发流行。其次为H9和H4亚型。由于人流感的每次大流行均与H1～H3和N1、N2相关，一直认为禽流感病毒对人类并无致病性。历史上多次暴发的禽流感，包括最为严重的1983年美国和1995年墨西哥的两次大暴发，均未见有关禽流感病毒感染人类的报道。因为对于特定生物，病毒需要特定基因来制造表面蛋白质，以便与生物体内的蛋白质结合成功，才能导致感染。不同病毒分别感染不同的生物，越过物种界限并不容易。但是，在人与动物接触频繁的情况下，可能会有一些毒株发生变异，变得能感染人类。在1997年5月香港1例死于不明原因的多脏器功能衰竭的3岁男童体内分离出1株甲型流感病毒，并于同年8月经荷兰国家流感中心以及美国疾病预防和控制中心(CDC)先后鉴定为H5N1禽流感病毒。这是世界上首次证实甲型禽流感病毒H5N1感染人类。之后相继有H9N2(1999年香港)和H7N7(2003年荷兰)亚型感染人类的报道。2003年12月和2004年底东南亚地区相继爆发禽流感在禽类中流行，据报告泰国及越南还出现了高致病性禽流感病毒传染给人的病例。亚洲已有44人感染H5N1禽流感病毒，32人死亡，并从越南患者获得病毒抗原表面基因片段证实与H5N1亚型相同。提示H5N1亚型感染者病情重，病死率高。

　　3.禽流感病毒的特异性和变异性 禽流感病毒血清亚型多，传染性强，分布广，具有一定的宿主特异性，并且变异快。其外膜HA受体结合中心部位氨基酸的突变可能会改变其宿主特异性。与其他甲型流感病毒一样，禽流感病毒的变异方式主要有两种，即抗原性漂移(antigenic drift)和抗原性转变(antigenic shift)。近来通过分析香港1997年分离的18株禽流感病毒H5N1以及1999年分离的H9N2，发现其中均不含有人类及猪等哺乳动物的基因片断，说明其未进行基因重组，即禽流感病毒能直接传给人类。若感染了人类的禽流感病毒和人流感病毒在人体细胞中发生重组，获得人体基因片断并具备对人类细胞的亲嗜性，那此种病毒将可能引起全球流感大流行。

　　4.禽流感病毒的稳定性 禽流感病毒对乙醚、氯仿、丙酮等有机溶剂均敏感。常用消毒剂如氧化剂、稀酸、月桂硫酸钠、卤素化合物(如漂白粉和碘剂)等也容易将其灭活。禽流感病毒对热比较敏感，56℃加热30 min，60℃加热10 min，65～70℃加热数分钟或煮沸(100℃)2min可使该病毒灭活。阳光直射40～48h或用紫外线直接照射，可迅速破坏其传染性。在自然条件下，存在于口腔，鼻腔和粪便的病毒由于受到有机物的保护具有极大的抵抗力，如病毒在粪便中可存活1周，在水中可存活1个月，在pH<4.1的条件下也具有存活能力。病毒对低温抵抗力较强，于-20℃或真空干燥下可长期存活，在有甘油保护的情况下可保持活力1年以上。

　　(二)发病机制

　　对1997年香港6例死亡病例中的2例和2003年荷兰1例死亡兽医进行解剖后发现，肺脏充血和水肿，切面暗红色、坚硬，呈囊性、灶性和出血性实变。有严重的弥漫性损害，并伴有间隔纤维化，与病毒性肺炎伴高压通气后遗症类似。3例患者肺组织用免疫组化方法均未找到流感病毒抗原。也未发现继发性细菌性肺炎。另外荷兰患者的肺组织可见上皮细胞再生，非典型肺上皮细胞和纤毛上皮细胞零星分布在肺泡间隔和支气管壁，这些非典型细胞形状大，有大细胞核，粗糙的染色质和明显的核仁。香港的2例死亡患者病理学检查还显示，血液和淋巴组织系统以反应性噬血细胞综合征为主要特征，大量铁颗粒在组织细胞中沉积，体内多处淋巴结可见髓腔扩大、灶性坏死伴噬红细胞现象。脾有轻度的扩大伴白髓萎缩。另外还有广泛肝小叶中心坏死及急性肾小管坏死，血液中可溶性IL-2受体、IL-6、γ干扰素水平升高。推测病毒的靶细胞在呼吸道，病毒在呼吸道复制后，通过反应性噬血细胞综合征导致细胞因子水平的急剧升高。提示禽流感H5N1病毒感染的发病机制可能与人流感病毒H1～H3亚型感染不同。由于目前资料有限，发病机制有待于深入研究。