小儿再生障碍性贫血 治疗

　　西医治疗

　　由于再障的发病原因与发病机制复杂，每种类型又无特异性实验指标可用于指导临床选药，因此，再障的治疗目前仍然主要采用临床经验进行选药，给治疗带来一定的盲目性。近年来，有关研究再障的新技术不断涌现，如T淋巴细胞亚群（包括T辅助/抑制细胞、自然杀伤细胞、细胞毒T细胞、树突状细胞、B细胞等）、单核/巨噬细胞、CD3 造血干/祖细胞及其亚群的流式细胞仪（FCM）分析，造血祖细胞集落培养等，有望使再障的治疗更具实验依据。

　　1.急性再障（重型再障）的治疗

　　（1）去除病因：对一切可疑的致病因素，均应立即停止接触、应用。

　　（2）防治感染：急性再障预后凶险，病死率可高达80%以上，死亡的主要原因之一是严重感染。因此，积极预防和治疗感染是降低死亡率的重要措施。病人应隔离保护，输注新鲜血浆、人血丙种球蛋白或白细胞悬液，以增加患儿对感染的抵抗力。一旦出现感染，应及早使用强力有效的抗生素。在没有明确病原体感染之前，通常需要广谱抗生素、抗真菌药及抗病毒药联合应用。一旦证实了感染的病原体及其敏感药物，则可根据对病原体敏感的药物进行合理选药。

　　（3）防止出血：颅内出血或其他脏器严重出血是本病致死的另一重要原因。当血小板计数下降至20×109/L时，出血的机会则大大增加，应积极输注足量的血小板或新鲜全血，要求使血小板数量至少达到20×109/L以上。血小板成分输注，从正常人1单位（400～500ml）全血中可提取1个单位血小板血浆，平均含1011个血小板，输入1个单位血小板/m2能增加1.2万/μl血小板数。肾上腺皮质激素虽然不能增加血小板的数量，但它们具有改善血管脆性的作用，从而有利于减少出血的机会。

　　（4）纠正贫血：当病情进展迅速，血红蛋<40g/L时，有可能出现贫血性心功能衰竭和组织缺氧的表现，应尽快输血，但输血速度宜缓慢，以防促进心功能衰竭。

　　（5）免疫抑制药治疗：目前常用的有以下几种药物： ①抗淋巴细胞球蛋白（ALG）或抗胸腺细胞球蛋白（ATG）。作用机制：杀伤抑制性T细胞，促进CD4 /CD8 比值恢复正常；具有丝裂原作用，刺激淋巴细胞分泌IL-3及CSF，促进造血干细胞增殖；可直接与造血干细胞表面受体结合，促使造血恢复。抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）用法：

　　A.马-ATG（H-ATG）每天10mg/kg，或猪-ATG（P-ATG）每天15～20mg/kg，或兔-ATG（R-ATG）每天10mg/kg静滴，连用5天，或抗淋巴细胞球蛋白（ALG）每天40mg/kg，持续静滴12h，连用4天。并加用甲泼尼龙（甲基泼尼松龙）每天1mg/kg，静脉注射。

　　B.抗淋巴细胞球蛋白（ALG）每天20mg/kg，持续静滴4～6h，连用8天，继给泼尼松每天40mg/kg，连服5天。后者能克服抗淋巴细胞球蛋白（ALG）的不良反应。通常经治疗1～3个月临床症状及血象改善，有效率达30%～80%，复发率10%左右。

　　上述方案主要用于急性或重型再障的治疗。本制剂适用于血小板>10×109/L的病例。首次应用前应作过敏试验，用1/10瓶抗淋巴细胞球蛋白（ALG）溶于100ml生理盐水内静滴1h，滴注过程中医务人员必须在场，床旁备有地塞米松、氢化可的松、肾上腺素、异丙嗪等急救药品。过敏反应表现为口周及四肢麻刺感、唇及喉肿胀、支气管痉挛、声门水肿、低血压等。出现过敏反应后立即停止静脉滴注抗淋巴细胞球蛋白（ALG），并加入地塞米松2～4mg，必要时给予氢化可的松静脉点滴；出现声门水肿立即给予1∶1000肾上腺素0.1ml皮下或静脉注射。一旦发生过敏反应，以后绝对禁止再用本品。在首次给药12h前用异丙嗪1次，静滴抗淋巴细胞球蛋白（ALG）前静脉推注地塞米松4mg，勿用同一输液瓶滴注其他液体及血制品。用药一周末至两周内可发生血清病，出现发热、皮疹（荨麻疹、麻疹样或猩红热样）、淋巴结肿大、关节酸痛，严重表现有面部及四肢水肿、少尿、喉头水肿、哮喘、末梢神经炎、头痛、谵妄，甚至惊厥。一旦出现上述任何表现者均应严密监护，仅有皮疹者则可给予异丙嗪、止痒洗剂等对症处理，较重表现者则可给予甲泼尼龙（甲基泼尼松龙）每天10mg/kg，1次静注，连用3～4天。已知对上述制剂过敏者及存在急性病毒感染者禁用。

　　②环孢素（cyclosporin A，CSA）：适用于抗胸腺细胞球蛋白（ATG） （或抗淋巴细胞球蛋白）不宜应用者。 A.作用机理：抑制T淋巴细胞的活化与增殖，抑制IL-2和γ-干扰素的合成；封闭T细胞表面受体，抑制CD8 细胞活性及增殖。 B.用法：开始时每天5mg/kg，连服2周，随后根据血浆药物浓度进行调整，使CSA血浆浓度谷值保持在200～400ng/L。服药时可将CSA溶液掺入牛奶或果汁等饮料内摇匀后服用，以减少其对胃肠道的刺激作用。用药期间应避免高钾食物、含钾药物及保钾利尿药，以防高血钾发生。单用有效率约30%。 C.不良反应：主要是肾脏毒性，其次是肝脏损害。其他如多毛、皮肤色素沉着、牙龈肿胀、水钠潴留、手足烧灼感、震颤、肌肉痉挛及抽搐（可能与低镁有关），可出现良性乳腺增生及因肾性高血压引起头痛等。此外，也可因细胞毒T淋巴细胞下降，而易发生卡氏肺囊虫感染。血药浓度的监测可防止严重不良反应的发生。

　　③大剂量甲泼尼龙（甲基泼尼松龙）。 A.作用机理：可能为抑制CD8 细胞分化增殖，除NK细胞对骨髓的抑制作用。适用于中性粒细胞绝对值>0.5×109/L。 B.用法：每天20～50mg/kg，静滴3天，然后每周减半量，直至每天1mg/kg后停药。适用于重型再障，有效率约25%。

　　C.副作用：主要是感染和高血压，其他可有胃炎、心律失常、高血糖、情绪改变、库欣征、股骨头无菌性坏死等。

　　④抗T淋巴细胞单克隆抗体（单抗）。作用机制：杀伤对骨髓有抑制作用的CD8 T淋巴细胞。用法：CD4/CD8正常者，CD3单抗10mg，地塞米松（氟美松）3～5mg加入生理盐水300ml中静滴，1次/d，连用5～10次；CD4/CD8倒置者，先用CD3单抗每次5～10mg，2次/d，连用3～5次，改用CD8单抗每次5～10mg，连用3～5次。用前肌注异丙嗪。

　　⑤大剂量人血丙种球蛋白： A.作用机制：杀伤抑制骨髓造血的淋巴细胞，清除骨髓中可能与再障有关的病毒感染，与干扰素类细胞因子结合，去除其骨髓抑制活性。 B.用法：一般每次1g/kg，静脉点滴，每4周1次，1～2次有效者，可连用6次。重型再障有效率80%，不良反应少。用药后疗效反应时间不一，约30%发生于治疗后3个月，70%发生于治疗后6个月。在无效病例中，仍有25%可对第2疗程治疗发生反应。与其他免疫抑制药联合治疗可提高疗效达50%～70%。

　　⑥异基因造血干细胞移植：适用于重型再障，病程早期进行移植成活率极高。最好采用HLA完全匹配的同胞兄弟/姊妹或非亲缘相关供者，CMV阴性的骨髓或G-CSF动员的外周血干细胞或脐带血。只要患儿无严重器官功能障碍或难治的感染存在时，应尽早（确诊后2～3周）进行移植。异基因骨髓移植的治愈率可达70%（已输过血者）至85%（尚未输血者）。移植成功后再障发者罕见。

　　2.慢性再障治疗 慢性再障的发病机制以造血微循环的缺陷为主，其中一部分发展成重型再障（SAA-Ⅱ型），则与免疫紊乱抑制造血功能有关。慢性再障治疗与急性再障治疗有所区别，急性再障以免疫抑制药为主，而慢性再障则以雄性激素为主的综合疗法。

　　（1）雄性激素作用机制：①直接刺激骨髓多能造血干细胞，促进蛋白同化作用；②还原物中5α双氢睾酮具有增加促红细胞生成素（EPO）的产生；③5β双氢睾酮能提高造血干细胞对促红细胞生成素的效应，促使G0期细胞进入增殖周期。雄激素治疗作用需要较长的治疗时间，故必须坚持应用2～4个月以上才能做出评价，有时要在治疗6个月后才出现疗效，病情缓解后仍应继续用药3～6个月再减量，维持1～2年。国内外常用制剂及用法见表2。 不良反应：男性化、儿童骨成熟增速、骨骺融合提前（合用糖皮质激素可防止）、水钠潴留及肝脏损害。要定期检查肝功能，并口服保肝药，若肝损害时应减量或暂停或改用丙酸类代替甲基类。有效率35%～80%，复发率23%。

　　（2）改善造血微环境药物：包括神经刺激剂和血管扩张药。其可能作用机制是通过兴奋骨髓神经、扩张骨髓血管，改善骨髓造血微循环，从而刺激和滋养残存造血祖细胞的增殖。 ①硝酸士的宁： A.20天疗法：即每天2～6mg，肌注，连用20天，间隔5天。 B.10天疗法：1mg连用2天，2mg连用5天，3mg连用3天，肌注，休息10天。 C.5天疗法：即1mg、1mg、2mg、2mg、3mg，肌注，1次/d，间歇2天。以上疗法均反复使用，疗程3～6个月。有效率53%。不良反应为失眠、肌颤、四肢不自主动作等。 ②一叶萩碱：每天8mg/kg，肌注，连用1.5～2个月，疗程不少于4个月。有效率47%，与司坦唑（康力龙）合用疗效可提高到80%。不良反应同硝酸士的宁。 ③山莨菪碱（654-2）：每天0.5～2mg/kg，静滴，或10～40mg/h，睡前口服或0.2～0.5m/kg，肌注，1～2次/d。连用30天，休7天，重复使用，观察3个月。 ④莨菪浸膏片：每次10mg，3次/d，口服，每天递增10～20mg至每次240～300mg，30天为一疗程，休7天后重复。不良反应：口干、视力模糊、排尿困难。疗效尚难肯定。

　　（3）促进造血功能的细胞因子：莫拉司亭（重组人粒-巨噬细胞集落刺激因子）及非格司亭（粒细胞集落刺激因子）：每天5～10μg/kg，刺激造血干细胞而增加外周血的血细胞数，可与IL-3（每天1mg/m2）联合应用于骨髓移植或免疫抑制疗法过程中。疗效尚未充分肯定。

　　（4）免疫增强调节药：目的是提高免疫，增强抗感染能力。常用的有左旋咪唑每天2mg/kg，一周服2天，连用2个月～2年；胸腺素（胸腺肽）：可刺激CD4 细胞的增殖，纠正CD4 /CD8 比例倒置现象。每天2mg/kg，静滴，1次/d，连用3个月以上，有效率50%左右。此外还有转移因子、植物血凝素（PHA）等均有有效报道。 （5）糖皮质激素：可减少出血倾向。一般应用泼尼松每天0.5～1mg/kg，分2～3次口服，多与雄激素合用。 （6）中药：中西医结合可提高疗效。辨证施治或成药。①阴虚型：滋阴补肾，方剂有大菟丝子饮、当归首乌汤、三胶汤（阿胶、龟板胶、鹿角胶）等。②阳虚型：补肾助阳，方剂有河车大造丸、十四味建中汤等。③阴阳两虚型；大菟丝子饮加助阳药，气血两虚者八珍汤、归脾汤或参芪四物汤加减。成药有全鹿丸、龟鹿二仙胶等。经中药治疗后可见到：①贫血、出血、感染症状改善，输血减少，随后出现网织红细胞反应，血红蛋白升高，白细胞恢复，血小板逐渐增加；②骨髓红系改善，接着粒系改善，最后巨核细胞系恢复。

　　3.造血干细胞移植 20世纪70年代以来，由于较完善地建立了人类白细胞抗原（HLA）系统的鉴定方法，使组织配型技术得到了极大的发展。其后又在移植前免疫抑制预处理，移植物抗宿主病（GVHD）和移植后感染、出血等合并症的防治研究取得较大进展，使骨髓移植（BMT）治疗再障取得了非常显着的疗效。目前，许多发达国家已建立了骨髓库进一步为开展BMT、治疗再障创造了条件。据欧洲骨髓移植协作组（EBMT）报道，BMT、后SAA的长期生存率可达60%～80%，且能够达到根治再障的目的。因此，目前认为BMT是SAA的首选治疗，BMT治疗的关键因素。

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