妊娠合并白血病 病因

　　（一）发病原因

　　阐明白血病的病因有助于预防此致命性疾病，但迄今为止绝大多数白血病的病因未明。白血病的病因比较复杂，多数学者认为是多种致病因素相互作用的结果。

　　1.放射因素 电离辐射有致白血病的作用，且与剂量呈正相关。电离辐射引起白血病的方式有3种类型：

　　①医源性接触（如放射性核素检查或治疗以及放射线检查或治疗）；

　　②职业性接触（如放射科医务人员、心导管室工作人员等）；

　　③事故性放射损伤等。

　　我国医学科学院放射医学研究所分析我国24个省市、自治区27011名医用诊断X线工作者和25782名其他医务工作者在1950～1980年白血病的发病率。放射工作者的发病率是对照组的3.5倍。发病率高峰在从事放射工作后的10～14年。白血病的相对危险度以早期从事X线工作和开始接触X线时年龄较小为最高。所发生白血病的主要类型为急性淋巴细胞性白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）及慢性髓系白血病（CML）。1940年以前美国放射科医务工作者白血病的死亡率是非放射科医生的10倍，40年代以后发病逐渐减少，可能与防护措施的加强有关。上海市调查309例儿童白血病，发现母亲在怀孕期有X线照射史者，其相对危险度轻度增高；孕前父亲X线照射次数增加者，儿童白血病的危险性也增加。文献报道强直性脊柱炎和宫颈癌患者接受放射治疗后，CML的发病率增高，但Linet等学者观察23493例宫颈癌接受放射治疗后，白血病的发病率并未增加。

　　白血病的发病率与暴露于放射线下的时间、放射的部位、次数以及剂量有一定的相关性。短期内接受大剂量射线照射，对年轻人具有更大的危险性。单次全身照射或分次照射可使小鼠白血病的发病率高于对照组10倍。

　　2.病毒因素 近年来由于分子生物学技术和分子病毒学的迅速发展，病毒因素在白血病发病中的作用显得越来越重要。C型RNA反转录病毒引起鸡、鼠、猫等动物白血病已得到证实，然而，迄今为止发现的明确致人类白血病的病毒仅有人T细胞白血病病毒Ⅰ型（HTLV-Ⅰ）。HTLV-Ⅰ属C型RNA病毒，具有传染性，可引起成人T细胞白血病（a-dult T-cell leukemia，ATL），在ATL患者血清中可找到抗HTLV-Ⅰ抗体。ATL流行于日本西南部、加勒比海和中非地区。1980年日本首先在电镜下发现ATL细胞中的病毒颗粒并证实为反转录病毒称为ATLV。美国也从1例患者新鲜血清及2株T细胞样的白血病细胞系中分离出C型反转录病毒，称之为人类T细胞白血病病毒Ⅰ（HTLV-Ⅰ），以后证实与日本发现的病毒是一致的。HTLV-Ⅰ型病毒基因组是由9032个核苷酸组成，其基因组排列序列依次为：5LTR-gag-pro-pol-env-pX-3LTR。其中，gag和env基因为HTLV-Ⅰ结构基因，gag基因编码的3种核心蛋白（p19、p24、p15）组成了病毒核衣壳；env编码病毒薄膜糖蛋白gp46和穿膜糖蛋白p21e，是病毒包膜的特异性蛋白。

　　HTLV-Ⅰ的发现是对白血病的病毒学说的重要贡献之一。在发现ATL的地区，有病毒的局部流行，但感染HTLV-Ⅰ者仅1%～2%发生ATL，潜伏期相当长，可能达10～30年。HTLV-Ⅰ传播途径尚未完全阐明，横向传播途径有精液传播、淋巴细胞输注、输血、蚊虫叮咬、使用HTLV-Ⅰ污染后的注射器针头等。此外也可由母亲纵向传给子代。我国曾毅等调查28个省、市、自治区10012份血清，8份HTLV-Ⅰ阳性，其中3例为日本人，2例为中国台湾人，2例为日本和中国台湾人的妻子，1例为经常到外国港口的海员。美国HTLV-Ⅰ血清阳性者多为长期接受血液制品及静脉用药者。

　　自某些类似毛细胞白血病综合征的患者分离而得到第2种人反转录病毒称HTLV-Ⅱ，它与恶性血液病的因果关系尚不肯定。

　　3.遗传因素 流行病学研究发现，不同种族白血病发病情况有所差异，同时也存在着家族性白血病聚集现象。这些均提示白血病与遗传可能有关。如单卵孪生子中如一人在10岁以前患白血病，则另一人发生白血病的几率可达20%。但也有人认为某些相同的致白血病因素的作用不能排除。偶尔在一个家庭中出现2例或更多的同一类型白血病。有些常染色体隐性遗传性疾病如先天性血管扩张性红斑病（Bloom综合征）、Fanconi贫血以及毛细血管扩张共济失调症常伴有染色体不稳定性并易发生白血病。其发病率可达0.5%～1%。其他易发生白血病的先天性疾病有先天性愚型（Down综合征）和X连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA）。

　　4.化学因素 某些化学物质也可引起白血病，其中有某些治疗药物，特别是化疗药物引起的白血病又被称为继发性白血病、药物治疗相关性白血病（medical treatment related leukemia，MTRL）。

　　（1）化疗药物：烷化剂是比较公认的具有致白血病的药物，患者通常在接受这类药物化疗后4～6年发病，发病率为6%～12%，所致白血病中以AML多见。丙卡巴肼、亚硝基脲也是较为常见的致白血病化疗药物。而柔红霉素、阿霉素、平阳霉素、甲氨蝶呤等药物引起白血病的较为少见。

　　（2）乙亚胺及乙亚胺衍生物：乙亚胺及乙亚胺衍生物乙双吗啉、ICRF-154、ICRF-159是一类治疗肿瘤及银屑病的药物。其致白血病作用首先是在英国用ICRF-159治疗结肠癌和银屑病被证实的。目前继发于该药的白血病已引起普遍重视。叶辉等回顾性收集银屑病22例，11例服用乙双吗啉3～84个月，平均用药总量为170.82g，其中3例发生急性白血病（M3型2例，M2型1例），2例发生骨髓增生异常综合征（MDS）。但到目前为止，乙亚胺及乙亚胺衍生物致白血病的作用机制尚未阐明，王永征等研究发现乙双吗啉可使染色体发生畸变，纺锤体断裂；杨彦平等研究发现乙亚胺对动物有致微核作用，其作用随剂量的增大而增强。

　　（3）苯等化学制剂：职业性长期、大量接触苯常导致骨髓增生减低，有时可进展为白血病。Infante等发现1940～1949年接触苯的美国工人患各类白血病的危险性是正常人的5倍，而粒系和单核系白血病的危险性是正常人的10倍。苯与甲苯均为重要溶剂，随着社会的发展，日常生活中的接触也日渐增多，在全国普查中石油化工区中白血病的发病率相对较高，值得重视。

　　（4）其他：氯霉素、布他酮（保泰松）、磺胺类等能抑制骨髓的药物均可诱发继发性白血病。上海309例儿童白血病，34%有服氯霉素病史。继发性白血病早期患者常有骨髓增生异常综合征的表现，细胞遗传学检查常显示5、7、8号染色体异常。国外已禁用氯霉素，国内也对氯霉素的使用进行了限制，目前其致白血病的相关报道已经很少见。此外，临床上尚有甲氰咪胍（西咪替丁）引起白血病的报道。

　　（二）发病机制

　　研究白血病的发病机制可以为白血病的早期发现以及早期阻断其发生、发展过程提供依据，同时也可以从其发病机制中寻求新的治疗对策，目前认为白血病的发生是多阶段性的，不同病因引起的白血病的发病机制也不尽相同，通常理化因素先引起单个细胞突变，而后机体遗传易感性和免疫力低下、病毒感染、染色体畸变等激活了癌基因，并使部分癌基因失活及抗凋亡基因过度表达等，最终导致突变细胞凋亡受阻，进而恶性增殖。现将研究较为深入的一些机制分述如下。

　　1.白血病前期细胞和白血病干细胞 急性白血病细胞的生长特征是幼稚阶段的造血细胞呈克隆性增生，恶变克隆无限制地复制、增殖，但转化所处的阶段不全一致。有些AML的恶变细胞来自未分化的干细胞。此时，粒系、单核系、红系和巨核细胞系均有与白血病细胞一致的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）同工酶。而在其他AML则仅粒系和（或）单核系呈克隆性增生，提示恶变始自粒-单核细胞阶段。ALL时，髓系细胞多无恶性标志，提示ALL细胞至少不是来源于最早期的造血干细胞，而是来自于部分分化的造血祖细胞。

　　在对AML细胞免疫表型分析研究中发现有的AML细胞表达一系以上的细胞抗原，说明AML起源于具有多向分化潜能的干细胞。白血病干细胞中由于所累及的与转化或进展相关的基因不同，表现为具有不同分化特点的各亚型AML。然而有学者发现急性早幼粒细胞白血病（APL）特征性遗传学改变t（15;17）（q22;q21）所形成的PML-RARα融合基因并不存在于CD34 CD38-中，而是存在于较为成熟的造血定向组细胞阶段的CD34 CD38 细胞中。这说明APL发生过程中，最早期的造血干细胞并未累及，这是AML恶性转化机制的特例。PML/RARα是APL发病的关键分子基础。重症联合免疫缺陷小鼠（SCID）白血病起始细胞（SL-IC）是最原始的白血病干细胞，将SL-IC接种到NOD/SCID小鼠体内，小鼠可发生AML，大约2%细胞仍保持CD34 CD38- 特征，SL-IC至少扩增了30倍。而大部分AML细胞为CD34 CD38 CD33 细胞，表明SL-IC具有分化潜能。SL-IC可产生AML-CFU形成细胞、CD34+CD38+及相对分化的白血病细胞。虽然SL-IC分化能力有限，但其否定了以往认为AML细胞分化完全阻滞的观点。

　　在绝大多数情况下，白血病患者正常红系、髓系和巨核细胞的造血受抑制是由于白血病细胞过度增殖所致。但对于少数骨髓增生低下的急性白血病患者而言，上述理由不足以解释正常造血受抑这种现象；这部分患者体内异常的细胞或体液免疫很可能是正常造血受抑的发生机制。总之，白血病患者骨髓内仍有正常造血干细胞，有效的化疗可最大限度地减轻肿瘤负荷，从而使正常造血干细胞增殖与分化的受抑得以解除，并逐渐恢复正常造血。

　　2.染色体异常在白血病发病机制中的作用 20世纪70年代以来，用细胞遗传学方法发现许多染色体异常与白血病的某一亚型有关，随着分子生物学技术在血液学中的广泛应用，使得进一步从分子水平探讨白血病发病机制成为可能。迄今为止，虽然正常造血细胞恶性转变的确切原因及机制尚未完全阐明，但大量研究证实了一些肿瘤反复出现高度一致的染色体异常，其染色体断裂点涉及到先前已知的或新的原癌基因，从而肯定了染色体异常在肿瘤发生机制中占有重要地位。染色体的异常表现为核型异常、染色体数目或结构异常，结构异常包括易位、倒位和缺失，如AML亚型急性粒-单细胞白血病伴嗜酸细胞增多（M4Eo）的特征性异常核型为16号染色体倒位inv（16）。CML的特征性细胞遗传学变化是9号染色体和22号染色体之间的易位，即t（9;22）（q341;q11）。几乎所有的B系淋巴细胞白血病与染色体易位有关。例如，c-myc基因与免疫球蛋白重链和轻链基因的易位，如t（7;14）、t（8;2）、t（8;22）易位。由于c-myc转录调节蛋白高水平或异常增高，使得B细胞生长失控。此外，位于染色体11q23处的基因MLL是染色体易位和缺失容易累及的区域。与MLL发生易位的染色体区带达30多种，较多见的包括AFXl（xq13）、AF1p（1p32）、AFlq（1q21）、AF6（6q27）、AF10（10p12）和AFl7（17q21），这些基因或参与编码新型转录因子，或本身具有不同细胞因子的共同序列，或包含了涉及转录抑制或激活的结构域相关的氨基片段，在与11q23的MLL基因易位后，各自的正常功能被改变，是引起白血病发生的主要原因之一。

　　染色体数目改变是白血病的另一重要遗传学异常，例如ALL中此种异常占40%～70%。染色体数目异常致白血病的机制目前尚不清楚，可能机制有：

　　①某些隐性基因表达，导致细胞生长分化调节失控；

　　②具有原癌基因潜能的基因异常表达；③某种基因的过度表达致细胞异常增殖分化。

　　3.细胞癌基因和抑癌基因在白血病发生中的作用 细胞原癌基因在生理情况下参与调节人体细胞的生长、发育。在病理情况下，原癌基因可以通过基因扩增、染色体易位、插入及点突变等途径被激活转变成癌基因（oncogene），使细胞获得不死性和恶性增殖的能力，这在白血病及其他肿瘤的发生过程中起重要作用。

　　在白血病的发生中，基因易位最为常见。易位对原癌基因的影响主要表现在以下2方面：

　　①原癌基因与T细胞受体或免疫球蛋白基因相连而为后者激活，如8号染色体的c-myc基因与14q32的Ig重链基因易位t（8;14），使c-myc基因的转录发生转变，c-myc基因的错误表达使c-myc-MAX二聚体形成过多，导致下游靶基因的转录，引起白血病的发生。

　　②原癌基因被置于另一旺盛表达基因的控制之下，使之晃常表达或者异位表达。最具代表性的是CML的Ph染色体，即t（9;22）（q34;q11）。由9号染色体Abelson原癌基因abl易位至22号染色体断裂点集中区（bcr）。bcr-abl融合基因产生一种异常的8.5kb的RNA，编码210kD融合蛋白p210。与正常ABL基因产物p145相比，p210具有异常高的酪氨酸激酶活性，可以使多种酶底物如GAP、GRB-2、SHC、FES和CRKL磷酸化，能刺激造血前体细胞异常增殖，研究表明bcr-abl融合基因在体外可引起正常细胞肿瘤性转化，将bcr-abl融合基因转染至小鼠骨髓细胞则可导致类似CML的血液学变化。又如，急性早幼粒细胞白血病（APL）的标记染色体是t（15;17）（q22;q21），17号染色体上的维甲酸受体α（RARα）基因和15号染色体的早幼粒白血病（PML）基因融合。PML-RARot融合蛋白的过量表达能显性灭活RARα及其他一些核受体的功能，而这些核受体可能与早幼粒细胞分化有关，从而阻断细胞的分化、成熟。AML中t（8;21）易位是最常见的核型异常之一，形成AML1-ETO融合蛋白。目前认为此融合蛋白主要是通过。ETO基因的多个结构域与核受体转录共抑制物（N-COR）/组蛋白去乙酰化酶（HDAC）复合体作用以显性负模式阻滞AML1的转录激活，从而阻滞造血细胞的分化，在伴t（8;21）的白血病中起重要作用。此外，AML1-ETO还能抑制转录因子PIZF的功能，使得正常情况下被PLZF抑制的基因解除抑制而表达。还能激活癌基因bcl-2的转录，有可能通过抗凋亡途径参与M2b型白血病的发生。

　　点突变也是细胞原癌基因激活的另一种方式，如人类白血病中ras基因点突变好发于12，13和61位密码子，突变引起p21蛋白肽链中氨基酸被置换，影响p21蛋白的主体构象，因而不能伴随GTP水解成GDP而失活，持续处于激活状态，导致细胞大量增殖，引起恶性转化。在白血病的发生中20%或以上的AML含有ras基因的激活，各个亚型均可出现。

　　抑癌基因（suppressor gene）是人类正常的基因组成员，功能是诱导细胞的终末分化，维持基因的稳定和负调节细胞的生长与分化。抑癌基因失活，也是白血病发生、发展的重要环节。生理情况下细胞死于特殊的时间和特异的地点，称之为程序性细胞死亡。

　　虽然癌基因与人白血病有关，但尚缺乏足够证据说明其在白血病发生中的作用。从动物反转录病毒以及实验条件下激活的相似癌基因均使体外培养的血细胞发生转化，并在易感动物中诱发白血病的事实强烈提示癌基因在人白血病发生中可能起重要作用。

　　4.其他 线粒体DNA（mt-DNA）在白血病发生中的作用也日益受到重视，白血病细胞线粒体的形态、结构和功能都有异常，几乎半数线是引起白血病的发病机制之一。此外，体外细胞培养也未明确功能异常程度与髓系白血病为特征的造血紊乱程度及体内疾病进程之间的关系。