小儿白塞病 病因

　　(一)发病原因

　　确切病因不明。现有资料认为环境与遗传因素与本病的发生和发展相关。

　　1.环境因素

　　(1)微生物感染：单纯疱疹病毒、丙型肝炎病毒、链球菌sanguis、结核杆菌均被疑为可能的病因，然无确切证据。有人认为热休克蛋白(heat shock protein，HSP)，一种真核生物进化过程中保留的极为保守而广泛存在的分子，它们在热度、与自由基接触、缺氧、主要营养成分缺乏的刺激下可以由细菌或宿主细胞产生。细菌产生的HSP可以刺激病人的T淋巴细胞。

　　(2)地理：本病患病率高的人群都位于一个特点的地区，横跨亚洲，属当年东西方商业交流的路途。而且同为土耳其人，移居德国后的患病者较欧洲部分的土耳其人低5倍，较亚洲部分的土耳其人低18倍。移居夏威夷后的日本人其患病率低于日本本土者。这些都提示一个未知的与地理环境有关的因素在起作用。

　　(3)种族：西方白种人的患病率明显较中东人及黄种人为低。在伊朗境内的土耳其族患病率明显高于该国的其他民族。伊朗另一少数民族来自古老的稚利安族(白人种族)，罕见BD。

　　2.遗传因素

　　(1)家系调查：BD有家族史者在日本为2%～3%，在土耳其及其他中东国家为8%～34%，大部分为一级亲属。土耳其有报道患者的同胞患病的危险因子达11.4～52.5。说明BD有遗传的倾向。

　　(2)遗传基因：

　　①HLA-B5(B51)：各国均报道了BD与HLA-B5(B51)有密切相关性。在亚洲具此基因的BD患者达81%，日本达55%，对照人群10%～15%，相对危险性6.7。欧洲10个国家BD者的HLA-B5的阳性率为25%～79%，而各自的对照组为3%～28%，相对危险性1.5～10.9。在我国BD患者的HLA-B频率为37.5%。许多人认为HLA-B*5101(B5的亚型)具有贝赫切特病基因的决定簇(即DAIXXXXXF)，它可能起自身抗原的作用。在有严重内脏病变和眼病的BD，HLA-B5(B51)的阳性率较无内脏病变和眼病者为高，因此它也被认为与BD疾病的严重性相关。

　　②MIC：本基因位于第6染色体HLA-B位点与TNF位点之间，靠近B位点，有亚型A与B。MIC A与BD有关。MIC A在BD中较对照人群明显升高(前者为74.0%，后者为45.6%)。但有人以为MIC A与B51有很强的连锁，且其异质性低，因此不像是一个与BD相关的主要基因。MIC A主要由内皮细胞及纤维细胞表达，它刺激T淋巴细胞和NK细胞的活化，因此BD的血管损伤可能与它有关。

　　(二)发病机制

　　BD发病机制涉及细胞免疫和体液免疫。

　　1.细胞免疫

　　(1)活化的T细胞出现在患者的局部组织和周围血中，其中CD4 和CD8 均有增多，γδT细胞也增多。各个患者T细胞受体TCRβ株升高不一致，即TCRVβ呈多态性，说明T细胞升高是由多种不同抗原促发的。由于周围血中IL-2和IFNβ是增高的，Th2分泌的细胞因子IL-4和IL-10呈低水平，因此BD属Th1占优势的细胞免疫反应。而血循环中的致炎性细胞因子IL-1β、TNF-α和IL-8也是增高的。

　　(2)中性粒细胞的反应是一非特异性的细胞反应，在本病中有一定作用，如本病中出现的非细菌性化脓性毛囊炎、针刺反应、前房积脓均显示有大量中性粒细胞的浸润、活化和功能亢进。来自BD患者的中性粒细胞具有产生大量过氧化物和溶酶体酶及加强趋化作用的能力，以致造成组织损伤。中性粒细胞的活化可能与致炎性细胞因子的促发有关。

　　(3)内皮细胞：血管内皮细胞衬于血管内壁，为血流提供光滑表面，维持血液正常的流动。也作为渗透膜调节血管内、外的物质交换。近年来发现它能合成、释放活性物质如血管舒张因子和收缩因子，抗凝血和促凝血因子，促进和抑制血管壁细胞生长因子，防止血细胞粘附于血管壁因子等。当受到刺激(如致炎细胞因子)后，内皮细胞表达的黏附分子增多，有利于血小板和白细胞黏附于其壁，形成血栓。同时白细胞外移，活化释放导致组织损伤的介质，并扩大了自身组织的损伤。内皮细胞受损后有抗原递呈，促进炎症反应的作用，目前认为内皮细胞参与了系统性血管炎的发生和发展。然而，由于内皮细胞本身的异质性，不同大小、种类和不同器官的内皮细胞形态、功能不同，解释了不同血管炎中受损器官和临床表现的迥异。

　　2.体液免疫 BD与其他具有已知的自身抗体的弥漫性结缔组织病不同。它与抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体、抗磷脂抗体的相关性不明显。近年来的研究认为抗内皮细胞抗体(AECA)与血管炎病有一定相关性，它可以出现在多种血管炎病变中：如原发性血管炎病中的大动脉炎、川崎病、韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎等，继发性血管炎中的狼疮肾炎和皮肌炎。在BD中其阳性率为28%。

　　AECA的靶抗原在各个血管炎中很不相同：在SLE有DNA、DNA-组蛋白、核糖体P蛋白，系统性血管炎有蛋白酶3或髓过氧化酶，在BD的靶抗原尚不明。

　　AECA与内皮细胞损伤的因果关系尚不明确。但它可以活化内皮细胞，促发补体依赖和(或)抗体介导的细胞毒反应，导致内皮细胞的损伤持续或进一步进展。

　　3.交叉免疫反应

　　(1)由于细菌的HSP65和人的HSP60 间有50%以上的氨基酸序列排列相似。又有证明在人黏膜和皮肤有大量HSP60，因此当细菌入侵人体时，易感者通过T细胞对HSP65起了交叉免疫反应，促使黏膜和皮肤HSP60的活化出现口腔溃疡和皮损。

　　(2)外界病原体的侵入可引起急性葡萄膜炎及视网膜炎。网膜受损后产生的自身抗原(S-Ag)中部分氨基酸序列(aa 342-355)与HLA-B51及HLA-B27的抗原序列有部分相共，成为共同抗原决定簇。通过交叉细胞免疫反应，使BD(HLA-B51)和脊柱关节病(HLA-B27)的患者出现反复发作的葡萄膜炎。

　　4.凝血机制异常 BD出现血栓性血管炎较其他血管炎为多见。这很可能与内皮细胞损伤有关。由于BD内皮细胞释放的血浆Ⅷ因子相关抗原vWF高，促进血小板活化并黏附于内皮细胞而血浆纤溶系统受抑(纤溶酶原激活物抑制物升高)和自然抗凝物质(thrombomudulin)减少，均使BD处于凝聚亢进的状态。另外，又通过血管壁内皮细胞表面的黏附分子和选择素的受体使白细胞黏附于内皮细胞，更促使血栓的形成及局部血管的炎症反应。

　　5.病理 BD的主要病理特点是非特异性血管炎(包括不同大小的静脉、动脉和毛细血管)。在血管周围有中性多形核细胞、淋巴细胞、单核细胞的浸润，内皮细胞肿胀，严重者管壁弹力层破坏，纤维素样坏死和免疫复合物在管壁沉积。炎症可累及血管壁全层，形成局限性狭窄和(或)动脉瘤，两种病变可在同一患者同时交替出现。

　　本病的另一特点是在不同类型和大小的血管炎基础上形成由血小板、白细胞黏附于管壁内皮细胞的血栓，使得血管腔狭窄，组织因缺氧而变性和功能下降。