新生儿持续性肺动脉高压 治疗

　　西医治疗

　　PPHN的治疗包括人工呼吸机高通气、碱性药物应用、血管扩张药应用、表面活性物质替代、高频通气、一氧化氮（NO）吸入及体外膜氧合（ECMO）。高通气与碱性药物应用都为了使血pH值升高，肺血管扩张，但研究显示两者的临床效果是有差异的，高通气似对氧合改善及预后更有利。

　　1.人工呼吸机治疗

　　（1）高通气治疗：建议用轻度的高通气治疗，将PaO2维持在大于80mmHg，PaCO2 30～35mmHg。当病人经12～48h趋于稳定后，可将氧饱和度维持在>90%，为尽量减少肺气压伤，此时可允许PaCO2稍升高。

　　（2）无肺实质性疾病：如病人无明显肺实质性疾病时，呼吸频率可设置于60～80次/min，吸气峰压力25cmH2O左右，呼气末正压2～4cmH2O，吸气时间0.2～0.4s;呼吸机流量20～30L/min。

　　（3）有肺实质性疾病时：当有肺实质性疾病，可用较低的呼吸机频率，较长的吸气时间，呼气末正压可设置为4～6cmH2O。如氧合改善不理想时，可试用高频呼吸机治疗。

　　2.纠正酸中毒及碱化血液 可通过高通气、改善外周循环及使用碳酸氢钠方法，使血pH值增高达7.45～7.55。

　　3.维持体循环压力

　　（1）维持正常血压：当有容量丢失或因血管扩张药应用后血压降低时，可用5%的人血白蛋白、血浆或输血。

　　（2）使用正性肌力药物：可用多巴胺2～10μg/（kg·min），及（或）多巴酚丁胺2～10μg/（kg·min）。

　　4.药物降低肺动脉压力 PPHN可由肺血管发育不良、发育不全或功能性适应不良所致，药物治疗目的是使肺血管平滑肌舒张、血管扩张，但不同病因所致的PPHN对药物有不同的反应。扩血管药物往往不能选择性扩张肺动脉，其临床疗效常有限。NO吸入的开展使ECMO的应用减少，病人住院时间减少，但对总死亡率下降还不够明显。NO吸入需投入的费用也是应考虑的问题。因此，有必要对在这个“NO时代”被遗忘的药物治疗做重新考虑。可试用：

　　（1）硫酸镁：能拮抗Ca2 进入平滑肌细胞；影响前列腺素的代谢；抑制儿茶酚胺的释放；降低平滑肌对缩血管药物的反应。硫酸镁剂量：负荷量为200mg/kg，20min静脉滴入；维持量为20～150mg/（kg·h），持续静脉滴注，可连续应用1～3天，但需监测血钙和血压。有效血镁浓度为3.5～5.5mmol/L。

　　（2）妥拉唑林：1～2mg/kg静脉注射，10min注完；维持量为0.2～2mg/（kg·h）。因妥拉唑林有胃肠道出血、体循环低血压等不良反应，已较少用于PPHN。

　　（3）前列腺素与依前列醇（前列环素）：PPHN病人在前毛细血管存在前列环素合成酶缺乏，依前列醇（前列环素）能增加牵张引起的肺表面活性物质的分泌；在低氧时，依前列醇（PGI2）对降低肺血管阻力尤其重要；近年来证实气管内应用依前列醇（PGI2）能选择性降低肺血管阻力；依前列醇（PGI2）与磷酸二酯酶5抑制剂联合应用有协同作用。临床应用：

　　①前列腺素E1：常用维持量为0.01～0.4μg/（kg·min）。

　　②依前列醇（前列环素）：开始剂量为0.02μg/（kg·min），在4～12h内逐渐增加到 0.06μg/（kg·min），并维持；可用3～4天。

　　（4）肺表面活性物质：成功的PPHN治疗取决于呼吸机应用时保持肺的最佳扩张状态。低肺容量引起间质的牵力下降，继而肺泡萎陷，FRC下降；而肺泡过度扩张引起肺泡血管受压。因均一的肺扩张，合适的V/Q对PPHN的治疗关系密切，肺表面活性物质应用能使肺泡均一扩张，肺血管阻力下降而显示其疗效。

　　（5）磷酸二酯酶抑制剂（phosphodiesterase inhibitor）：NO引起的肺血管扩张在很大程度上取决于可溶性cGMP的增加。抑制鸟苷酸环化酶活性可阻断NO供体的作用，提示该途径对NO发挥作用很重要。CGMP通过特异性磷酸二酯酶（PDE5）灭活。双嘧达莫（潘生丁）为磷酸二酯酶5抑制剂，在动物实验中能降低肺血管阻力35%。扎普司特（敏喘宁）雾化吸入能显示选择性肺血管扩张作用。PDE5与吸入NO有协同作用。动物实验发现：吸入NO 6ppm加上扎普司特可增加肺血流88%。

　　磷酸二酯酶5抑制剂用于预防反跳性肺血管痉挛：PPHN在治疗撤离时（尤其是NO应用停止后）可出现反跳性肺血管痉挛及肺动脉高压，表现为肺动脉压增加40%，使用磷酸二酯酶5抑制剂可显着减少反跳。该治疗方法的临床应用前景有待进一步观察。

　　5.保持患儿镇静

　　（1）吗啡：每次0.1～0.3mg/kg或以0.1mg/（kg·h）维持；或用芬太尼3～8μg/（kg·h）维持。

　　（2）肌松剂：必要时用肌松剂如泮库溴铵（潘可罗宁）每次0.1mg/kg，维持量为0.04～0.1mg/kg，每1～4小时1次。

　　6.一氧化氮吸入（Inhaled Nitric Oxide，iNO） 一氧化氮（nitric oxide，NO）是血管平滑肌张力的主要调节因子，已证实它就是内皮衍生舒张因子（EDRF）。NO通过与鸟苷酸环化酶的血红素组分结合，激活鸟苷酸环化酶，使cGMP产生增加，后者可能通过抑制细胞内钙激活的机制，使血管平滑肌舒张。当NO以气体形式经呼吸道吸入后，能舒张肺血管平滑肌，而进入血液之NO很快被灭活，使体循环血管不受影响。NO与血红素铁有高度亲和力，结合后形成亚硝酰基血红蛋白（NOHb），后者被氧化成高铁血红蛋白，高铁血红蛋白被进一步还原成硝酸盐（nitrate）及亚硝酸盐（nitrite），通过尿液、少量通过唾液和肠道排泄。由于NO在血管内的快速灭活，它对体循环不产生作用。这是目前惟一的高度选择性的肺血管扩张药，与传统的扩血管药物不同。

　　在20世纪90年代初，Roborts和Kinsella分别报道将NO吸入用于PPHN。患儿在常规治疗包括高氧、高通气、碱性药物，提高体循环压等措施后低氧血症仍明显，或需很高的呼吸机参数才能维持时，可采用NO吸入治疗。对PPHN病人早期应用NO吸入能使氧合改善，并能持续24h，使该病需要用体外膜肺（ECMO）的机会显着减少。我们曾对窒息后发生PPHN的患儿进行了NO吸入治疗，患儿在吸入NO 5min后血氧饱和度上升达11%～29%，氧合改善，而心输出量、心率及血压无显着变化；吸入12～24h后氧合指标持续稳定。

　　虽然NO吸入有一定的剂量效应关系，一般在吸入浓度大于80ppm时效应增加不明显，而相应的毒副作用明显增加。NO吸入的常用浓度为20～80ppm，其确切的剂量需根据疾病的性质，及病人吸入后的反应而定。动物低氧性肺动脉高压模型观察，吸入2、4、6、10和20ppm NO时的反应，发现2ppm NO吸入即有肺动脉压显着降低。考虑到NO及NO2的潜在毒性作用，应尽可能用较小的剂量以达到临床所需的目的。临床对PPHN的常用剂量为20ppm，可在吸入后4h改为6ppm维持，并可以此低浓度维持至24h或数天至数十天。对于NO有依赖者，可用较低浓度如1～2ppm维持，最终撤离。

　　应持续监测吸入气NO和NO2浓度，间歇测定血高铁血红蛋白的浓度（可每12小时测1次），使其水平不超过7%;早产儿应用iNO后应密切观察，注意出血倾向。

　　尽管没有统一的NO撤离方式，一般在PPHN患儿血氧改善，右向左分流消失，吸入氧浓度降为0.4～0.45，平均气道压力小于10cmH2O时，可考虑开始撤离NO。在吸入浓度较高时，可每4小时降NO 5ppm，而此时吸入氧浓度不变。在撤离时要监测动脉血气、心率、血压及氧饱和度。如病人能耐受，逐渐将NO撤离。在撤离时，如氧饱和度下降超过10%或其值低于85%，NO应再增加5ppm，在30min后可考虑再次撤离。也可在开始吸入浓度即为20ppm，4h后直接降为6ppm，维持至24h再撤离，该方法对多数PPHN病人也能取得较好的临床效果。

　　NO吸入后患儿可即刻出现血氧改善，也可缓慢的变化。一般将氧合指数在NO吸入后60min下降至少10，或PaO2/FiO2改善>30%，称为对NO有反应。也有将有反应能维持24h以上，称为持续有效；有效反应不能持续24h，称为短暂有效；如NO吸入后，氧合指数下降小于25%或吸入氧浓度下降小于0.1，称为无效。其反应性不同，取决于肺部疾病、心脏功能，及体循环血流动力学在病理生理中所起的不同作用。临床上病人在NO吸入后可出现下列反应：①吸入后氧合改善并能持续；②吸入后氧合改善，但不能持续；③吸入后氧合改善并能持续，但产生对N0吸入的依赖；④吸入后氧合无改善，或者恶化。

　　吸入NO疗效差的可能原因有：①低氧不伴有肺动脉高压；②有先天性心血管畸形而未被发现，如完全性肺静脉异位引流、主动脉缩窄、肺毛细血管发育不良等；③败血症引起的心功能不全伴左心房、室及肺静脉舒张末压增高；④存在严重的肺实质性疾病，吸入NO有时反而使氧合恶化；⑤严重肺发育不良；⑥血管平滑肌反应性改变。

　　7.吸入NO加高频振荡通气治疗（HFOV），理想的NO吸入疗效取决于肺泡的有效通气，高频振荡通气治疗能使肺泡充分、均一扩张以及能募集更多的扩张肺泡，使NO吸入发挥更好的作用。吸入NO对PPHN的疗效，决定于肺部原发病的性质。当用常规呼吸机加吸入NO或单用HFOV通气失败者，联合HFOV通气加NO吸入后疗效可显着提高，尤其对严重肺实质疾病所致的PPHN，因经HFOV通气后肺容量持续稳定，可加强肺严重病变区域NO的递送。

　　8.对抑制PPHN肺血管结构变化的潜在疗法 PPHN病人肺血管平滑肌过度增生，肺血管细胞外间质增加，使肺在生后不能进行正常的重塑（remodeling）。一些药物对上述过程有潜在的治疗作用。

　　（1）产前应用地塞米松：能抑制肌化肺泡动脉的数量及中层肌厚度。

　　（2）长期产前应用雌二醇：能抑制实验动物肺血管中层肌厚度。

　　（3）产后NO吸入：能防止新的肌化，减少异常的重塑（remodeling）。

　　（4）丝氨酸弹力酶抑制剂：近来，采用丝氨酸弹力酶抑制剂（M249314，ZD0892），能逆转实验动物的严重肺血管疾病。

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