药物性肝病 病因

　　(一)发病原因

　　能引起不同程度肝损害的药物有数百种，其中以作用于中枢神经系统的药物如氯丙嗪、安定等，化学疗法药物如磺胺类、异烟肼、利福平、对氨基水杨酸等，抗生素如四环素、红霉素等，解热镇痛药如吲哚美辛、保泰松、对乙酰氨基酚、水杨酸类等，抗癌药如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶等较为常见;其他如睾酮类，雌激素类，某些黄体酮避孕药，口服降糖剂甲苯磺丁脲等，抗甲状腺药，以及某些中药如黄药子、苍耳子等也可造成药物性肝损害。

　　(二)发病机制

　　药物对肝脏的损害可分为两大类：

　　1.药物对肝脏的中毒性损害　　此类与剂量呈正相关，潜伏期短，可直接造成肝细胞损害，导致肝细胞坏死。

　　2.对药物的过敏反应引起的肝损害　　某些药物可引起速发型或迟发型过敏反应，其过敏性肝损害又可分为“淤胆型”肝炎和“肝炎型”肝炎，其对肝脏损害的程度与摄入药量无关，潜伏期多数较长或不定，事前不能预测。此类有遗传倾向，可能由于遗传性酶缺陷的结果。

　　有关肝损害的机制简介如下：

　　(1)某些药物损害肝细胞的亚微结构如内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。由于粗面内质网及线粒体的损伤，导致脂肪代谢障碍，造成肝脂肪性变及由于肝细胞膜、线粒体及溶酶体的损伤导致肝细胞坏死。

　　(2)药物的毒性代谢产物与肝细胞的大分子结合造成肝细胞坏死：如异烟肼在体内经过乙酰化后，分解成异烟酸和乙酰肼，后者与肝细胞内大分子共价结合造成肝细胞坏死。苯巴比妥、利福平等药酶诱导剂使乙酰肼产生增多，从而增加异烟肼对肝脏的毒性。使用药酶抑制药(如对氨基水杨酸)时，则药物性肝病的发生率降低。

　　(3)在分子水平上干扰肝脏代谢，如甲睾类同化激素、雌性激素等可造成肝内淤胆。

　　(4)药物作为半抗原，造成过敏反应。药物或其代谢物在体内与肝特异蛋白质结合成为抗原，使人体产生抗体，引起过敏反应，造成肝细胞损害;如有大量免疫复合物在肝组织内沉着，可造成重症肝炎。例如红霉素诱发的过敏反应，可发生“淤胆型”肝炎。

　　3.药物性肝损害的程度差别很大，其临床病理分型如下：

　　(1)急性型：

　　①肝细胞型：

　　A.肝炎型：很多药物可引起肝实质细胞损害，其病理变化轻重不一，与病毒性肝炎的病理改变不易区别：轻者呈点状或灶性坏死，重者可呈急性或亚急性重型肝炎病理表现。见于异烟肼、氟烷和对乙酰氨基酚等药物引起。

　　B.脂肪肝型：肝细胞脂肪性变，同时还可有坏死、炎症和淤胆。大量静脉滴注四环素、门冬酰胺酶等药物可导致此型。

　　②肝内淤胆型：

　　A.单纯淤胆型：病理变化主要为肝小叶中心区的肝内淤胆，一般无肝实质细胞损伤，亦无炎症反应。见于睾酮的衍生物，以甲睾酮所致的黄疸为多。口服避孕药亦可出现黄疸。

　　B.淤胆伴炎症：病理变化为毛细胆管、肝细胞和星状细胞内有胆汁淤积，在小叶中心区更为显著，伴有汇管区炎性细胞浸润及坏死。引起此型的药物多为含有卤素的环状化合物，如氯丙嗪等。

　　③混合型：不少药物所致的肝损害不易明确分类。病理改变以肝实质损害为主，有灶性、中央区、甚至带状或大片坏死等，有时可伴有轻度淤胆。

　　(2)慢性型：

　　①慢性肝炎型：有些药物可引起慢性活动性肝炎，其病理变化与自身免疫性活动性肝炎相似，包括肝小叶周围碎片状坏死，汇管区和肝小叶炎性细胞浸润，小叶界板破坏，纤维组织增生等。若并发桥状坏死，可进一步发展为多小叶性亚急性重型肝炎的改变。见于异烟肼、磺胺、氟烷、丙硫氧嘧啶等药物引起。

　　②肝硬化：甲氨蝶呤、无机砷剂、门冬酰胺酶等，可发生肝细胞脂肪变性、肝纤维化或小结节性肝硬化的病理改变。

　　③慢性淤胆型：肝脏病理显示毛细胆管内胆栓，肝细胞和星状细胞内胆色素沉着，小胆管增生和假小胆管形成。

　　④其他：长期口服避孕药可引起肝脏局灶性结节增生性改变，导致良性肝腺瘤;睾酮衍生物可导致良性和恶性肝肿瘤;保泰松、苯妥英钠等可引起肝脏肉芽肿;有些药物可引起肝内静脉闭塞及肝静脉血栓形成。