小儿急性淋巴细胞性白血病 病因

　　（一）发病原因

　　可能导致发生儿童白血病的因素包括遗传、环境、病毒感染、免疫缺陷因素，但对每一个白血病患儿来说常不能确定其个体的致病原因。

　　1.病因

　　（1）环境因素：接触电离辐射有利于白血病的发生，二次世界大战时日本发生原子弹爆炸后，当地白血病发病率增高即证实这一点。接触治疗性辐射也增加白血病的发病率。长期接触苯等有毒化学物品与急性非淋巴细胞白血病有关。其他与ALL发病可能有关的化学物品有除草剂、杀虫剂、孕妇酗酒、避孕药、烟草及化学溶剂，但这些因素与ALL发病的确切关系尚不肯定。

　　（2）感染因素：Smith等研究发现孕妇宫内胎儿感染可增加5岁以下儿童患ALL的危险。感染导致ALL危险性增加的机制可能是感染导致基因组的不稳定性增加。资料证明EB病毒感染可能与L3型ALL相关，也有ALL发病与HIV感染相关的病例报告。甲型肝炎病毒感染与儿童ALL高发病率有关。改善公共卫生状况可降低母亲孕期感染及新生儿感染。对降低ALL的危险性将起到不可忽视的作用。母乳喂养可降低婴儿感染性疾病的发生。喂养方式与儿童急性白血病（AL）的相关性报道不一，目前的观点倾向于母乳喂养可降低儿童白血病发生的危险。与感染相关的其他因素包括免疫接种、动物接触史、药物应用史（如氯霉素）、季节变化等，它们与儿童白血病的确切相关性尚无定论。

　　（3）免疫缺陷：先天性免疫缺陷者淋巴系统恶性肿瘤的发病率增高。

　　（4）先天性基因（遗传）因素：早期文献报道对确诊时年龄2个月和14岁的同卵双胞胎通过分子生物学方法研究证明，来自宫内同一胎儿、同一细胞扩增或突变后的同卵双生的同胞ALL的发生是一致的。由于这种疾病在双胞胎没有临床的和生物学上的差异。有人猜测某些独生子的白血病可能起源于胎内。并且进一步推测附加因素或出生后环境因素导致在出生后的任何时间发生白血病。为验证这一假设，研究者用新生儿血印记检测现有的克隆或与患者相关的特殊白血病相关融合基因序列（TEL-AML1），发现t（12;21）与TEL的非易位等位基因的缺失之间的相关性在B系ALL最常见。这些研究提示儿童急性淋巴细胞白血病为胎内起源。有报告白血病患儿（包括ALL）同胞的白血病发病率比普通人群高2～4倍。单卵双胎中一个发生白血病后，另一个发生白血病的机会高达25%;发病年龄越小，另一个发病的机会越高；当发病年龄>7岁时，另一个发病的机会明显减少。说明白血病的发生可以有先天性遗传因素参与，但确切的基因因素尚未十分明了。

　　2.分型 根据形态学、免疫学和遗传学分型（即MIC分型），可分为几个亚型。治疗及预后与分型密切相关。

　　（1）形态学分型：目前国际通用FAB分型，即按照细胞大小、核浆比例、核仁大小及数目、胞浆嗜碱程度，将急淋分为L1～L3三型（表1）。 小儿ALL以L1型最多见，占70%左右，L2型为25%左右，L3型仅占0%～4%。

　　（2）免疫学分型：白血病发生学的成熟遏制学说认为，白血病是造血细胞的某一克隆被阻滞在某一分化阶段上并异常增殖的结果。因此白血病细胞具有相应的正常细胞分化阶段的免疫标志。国际上用“分化簇”（CD：cluster of differentiation）对单克隆抗体（McAb）统一命名。目前将ALL主要分为T细胞系和B细胞系两大类。儿童ALL以B细胞系为主，占80%左右。B细胞系ALL又可分为若干亚类，目前尚无统一标准，各家不一，有的分为4型（表2），有的分为6型。T细胞学ALL一般分为3型（表3）。 由于白血病细胞具有“异质性”和“非同步性”，其免疫表型的表达差异非常大。少数病人可以同时或先后表达两种或两种以上系列的特征，称为混合性白血病（mixed lineage leukemia，MAL）或杂合性白血病（hybrid leukemia，HAL）。这类白血病可能起源于多能干细胞。一般分为3型： ①双表型：指同一个白血病细胞同时表达淋系和髓系特征。 ②双系型（双克隆型）：指同时存在具有淋系和髓系特征的两群独立细胞群。 ③转换型：指白血病细胞由一个系列向另一个系列转化。

　　（3）细胞遗传学分型：由于细胞遗传学的发展，特别是高分辨分带技术以及分子探针的应用，使白血病的分型又向前推进一步。目前发现90%以上的ALL具有克隆性染色体异常。染色体异常包括数量异常和结构异常。ALL多数表现为46条染色体，其中以假二倍体为主，其次为超二倍体。 ①数量异常： A.超二倍体：约占ALL的1/4，以前B-ALL多见。虽然二倍体可累及任何一条染色体，但以4、6、10、14、17、18、20、21及X染色体最常见。 B.假二倍体：即伴有结构异常的46条染色体，常表现为染色体易位。以L2型多见。 C.亚二倍体：较少见，约占3%～8%，以45条者居多，一般为20号染色体缺失。 ②结构异常：儿童ALL中，已发现近40种非随机的染色体结构异常，其中约50%为染色体易位，多数已明确其基因定位。对于儿童白血病而言，比较重要和常见的有： A.t（1;19）（q23;p13）：多见于儿童pre-BALL。位于19p13的E2A基因是一种看家基因，属于HOX基因家族。E2A/PBXI融合基因的pre-BALL预后和治疗效果较差。 B.t（12;21）（p13;q22）：这是近些年才被发现的一种较为常见的染色体易位。位于12p13的TEL基因具有螺旋-回转-螺旋结构，同样编码一种转录因子。具有这种易位的ALL预后较好，原因不清。 C.t（8;21）（q22;q22）易位：主要见于AML-M2。位于8q22的ETO基因含有2个锌指结构，可能编码一种转录因子。但目前认为AML1/ETO融合基因的形成并非白血病发病的关键因素，必须有其他遗传学改变才能造成发病。 D.t（9;22）（q34;q11）：见于95%的CML和3%～5%的儿童ALL。这是最为经典的白血病染色体易位，其结果是产生了BCR/ABL（break-point cluster region gene，abelson oncogene）融合基因。这被认为是细胞恶变的根本原因。另外，BCR/ABL融合基因还被认为是检测微小残留病（MRD）的重要标志。 E.t（15;17）（q24;q21）：见于AML-M3。形成PML/RARα融合基因，具有这种易位的AML-M3对全反式维A酸治疗较敏感，同时，PML/RARα也被认为是检测MRD的重要标志。

　　F.inv（16）（p13;q22）：见于AML-M4Eo。染色体倒位的结果产生了CBFβ/MYHl1（平滑肌肌球蛋白重链基因）融合基因。 G.涉及MLL基因的染色体畸变：MLL基因位于11q23，又称为ALL1、HRX、Hrtx1基因，具有转录因子和DNA甲基转移酶的许多特性。涉及它的染色体畸变包括t（1;11）、t（4;11）、t（6;11）、t（9;11）、t（10;11）、t（11;17）、t（x;11）等，多见于婴儿白血病，包括ALL、AML和MDS等，因此被称为mixed lineage leukemia gene，患儿预后多较差。

　　由于白血病涉及的染色体易位如此众多，如何快速简便地检出这些畸变便成为临床亟待解决的问题。北京儿童医院目前已建立并开始采用多重PCR方法检测新诊断白血病患儿的染色体易位情况，这种方法采用8个平行PCR反应，同时检测29种白血病相关的染色体结构畸变/易位（包括87种mRNA剪接变异株）。目前已检出的畸变有t（1;19）、t（7;10）、t（8;21）、t（9;22）、t（12;21）、t（15;17）、TAL1D、dup（11q23）等8种染色体畸变（13种剪接变异株）。

　　（4）MIC分型：1985年4月在比利时组成了MIC协作组，将形态学、免疫学和细胞遗传学结合起来，制定了MIC分型（表4，5）。 （5）临床分型：临床一般将ALL分为标危（standard risk，SR）和高危（high risk，HR）两大类。1998年6月山东蓉城中华医学会儿科血液学组“小儿急淋白细胞诊疗建议”分型如下： ①与小儿ALL预后确切相关的危险因素： A.<12个月的婴儿白血病。 B.诊断时已发生中枢神经系统白血病（CNSL）和（或）睾丸白血病（TL）者。 C.染色体核型为t（4;11）或t（9;22）异常。 D.小于45条染色体的低二倍体。 E.诊断时外周血白细胞计数>50×109/L。 F.泼尼松诱导试验60mg/（m2·d）×7天，第8天，外周血白血病细胞≥1×109/L（1000/μl），定为泼尼松不良效应者。 G.标危ALL诱导化疗6周不能获完全缓解（CR）者。 ②根据上述危险因素，临床分型分为2型： A.高危ALL（HR-ALL）：具备上述任何一项或多项危险因素者。 B.标危ALL（SR-ALL）：不具备上述任何一项危险因素者，伴有或不伴有t（12;21）染色体核型和≥50条染色体的高二倍体B系ALL。

　　（二）发病机制

　　有关白血病发病机制的研究甚多，包括对分子遗传改变、预后因素、分子流行病学及药物遗传学等方面的研究。推测有两种可能，即获得性遗传损伤可激活细胞的初始致癌基因或灭活肿瘤抑制基因（抗癌基因），二者均可导致肿瘤监控能力丢失，使白血病细胞失控性增殖。这些遗传学上的改变可以为点突变、基因扩增、基因缺失或染色体易位。染色体易位在许多白血病中可以见到。易位可隐藏一个基因到新的位置，使新的初始致癌基因变为启动子或在其他独特基因上成为增强因子。例如在t（8;14）这个染色体易位上，免疫球蛋白重链基因的增强因子是与MYC基因接近的并列成分，导致Burkitts淋巴瘤。易位也可以发生在两个基因之内，导致基因重排和嵌合蛋白。如在ALL和CML上发现的t（9;22）易位。混合白血病（mix linge leukemia，MLL）基因重排和11q23异常可以发生在淋巴系和髓系白血病，如Ph染色体可以在Ph染色体阳性ALL的髓系或红细胞系的早期细胞中检出，提示在ALL患者，除淋巴系统外可累及多系造血干细胞。