药物导致的肺部疾病 病因

　　(一)发病原因

　　药物所致肺病可从不同的角度出发进行多种不同的分类。根据临床、病理及X线表现，现将药物性肺病分类如下(表1)。由于同一种药物可引起几种不同的肺损害，因此药物性肺病所涉及的药物很多，本节仅能择要加以讨论。

　　1.肺间质改变

　　(1)肺间质纤维化：能引起肺间质纤维化的药物众多(表2)，其中最常见的为细胞毒性药物。自从1961年首例白消安引起肺纤维化报道以后，有关细胞毒药物引起肺毒性反应的报道逐渐增多。这些药物导致的肺弥漫性纤维化发生的危险因素与用药频度、用药总量、合并用药、合并放疗、高浓度氧疗、原有肺部疾病、肺功能状况、肝肾功能不全及老年均有一定关系。

　　(2)闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP);能引起BOOP的常见药物见表3。

　　(3)脱屑性间质性肺炎和淋巴细胞性间质性肺炎：到目前为止文献报道能导致脱屑性间质性肺炎的药物有白消安、干扰素α、柳氮磺胺吡啶、呋喃妥因等。能导致淋巴细胞性间质性肺炎的药物有卡托普利、苯妥英钠等。

　　(4)过敏性肺炎：有些药物如卡马西平、多西他赛(DoeetaXel)、金盐、MTX、呋喃妥因、丙卡巴肼等可引起过敏性肺炎。

　　(5)肺浸润伴嗜酸性粒细胞增多：许多药物可引起肺浸润伴肺嗜酸性粒细胞增多，β-内酰胺类、磺胺类、青霉素类、氟喹喏酮类、四环素类、大环内酯类抗生素、呋喃妥因、甲氨蝶呤、对氨基水杨酸、丙卡巴肼、异烟肼、氯磺丙脲、阿司匹林、呋喃唑酮、色甘酸钠、液状石蜡等。

　　(6)弥漫性肺钙化：到目前为止已有长期大剂量使用钙盐或维生素D导致肺部弥漫性钙化的报道。

　　2.肺水肿 能引起药物性肺水肿的药物很多，详见表4。

　　3.气道疾病

　　(1)支气管痉挛伴或不伴有喉头水肿：能引起支气管痉挛的药物见表5。药物引起支气管痉挛的机制目前仍不十分清楚，大概可概括为过敏反应、药理反应和直接刺激3方面。青霉素、免疫球蛋白和碘油等通过过敏反应可引起支气管痉挛，而吸入色甘酸钠和多黏菌素B多为直接刺激引起。其他大多数药物如β肾上腺素受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、非皮质激素类抗炎药、前列腺素E2以及阿司匹林等则通过体内药理作用，导致支气管平滑肌收缩所致。至于某些抗肿瘤药物和抗生素为何能引起支气管痉挛，目前尚不清楚。

　　(2)咳嗽：能引起单纯咳嗽的药物主要有血管紧张素转化酶抑制剂、白介素-2、甲氨蝶呤、链激酶和激素。其作用机制尚不清楚，可能与血管紧张素、慢反应物质、P物质及花生四烯酸等代谢有关。

　　4.胸膜病变 呋喃妥因、二甲麦角新碱、溴隐停、氯米芬、苯妥英钠、环磷酰胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、普萘洛尔以及能引起狼疮样综合征的胺碘酮、卡马西平、异烟肼、甲基多巴、肼苯达嗪、普鲁卡因胺和口服避孕药等均可引起不同程度的单侧或双侧非特异性的胸腔积液，有时可伴有肺实质浸润，抗凝药物华法林不适当使用可引起血性胸腔积液。另外一些抗肿瘤药物如博来霉素、BCNU及放射治疗可引起肺间质纤维化，而发生气胸。

　　5.肺出血 可由抗凝剂及其类似物长期和不当使用引起，如华法林、阿司匹林、纤维蛋白溶解剂、链激酶、尿激酶，也可由其他药物如碘油、丝裂霉素、卡马西平、环孢素、呋喃妥因、苯妥英钠等引起。此外青霉胺可通过Ⅲ型变态反应引起肺和肾脏的出血。

　　6.肺部机会性感染 化疗药物、皮质激素、抗生素的较长时间应用之后，可出现继发性肺部感染。

　　7.肺血管改变 有许多药物可引起肺血管的改变，如口服避孕药、环孢素、丝裂霉素、白介素-2、普萘洛尔可引起肺动脉高压;皮质激素、雌性激素、普鲁卡因酰氨等易引起肺栓塞疾病;博来霉素、BCNU、CCNU、口服避孕药及放射线可引起肺静脉的闭塞。许多药物可引起肺血管炎(表6)。

　　8.纵隔改变 苯妥英钠、卡马西平、米诺环素、阿司匹林等可引起单侧或双侧肺门和(或)纵隔淋巴结肿大。长期使用皮质激素可引起纵隔脂肪沉积，而导致纵隔增宽。干扰素α和干扰素β可引起类结节病样表现，而干扰素γ则可引起胸腺的增大。

　　9.神经肌肉病变 能引起肺泡低通气及呼吸衰竭的药物主要为麻醉剂、镇静剂、催眠剂和肌肉松弛剂。这一类的药物很多，在此不再一一赘述。

　　10.肺肉芽肿样反应 药物可作为异物刺激引起肺组织反应，也可作为有机物抗原引起机体过敏反应。如油剂吸入肺内可引起脂质性肺炎;液状石蜡吸入肺部，可发生局限性肉芽肿。支气管造影时，碘油有时也可引起肺部肉芽肿形成，甚至发展为肺间质纤维化。此外胺碘酮、博来霉素、卡马西平、苯妥英钠、长春碱、米诺霉素等还可引起肺部多发结节样改变。

　　11.红斑狼疮样改变 到目前为止约有40多种药物可引起红斑狼疮样改变(表7)，肺部狼疮样改变是全身系统性红斑狼疮的一部分。

　　12.其他 有些药物可以导致胸痛，如博来霉素、布美他尼、足叶乙甙、美沙拉嗪、甲氨蝶呤、甲基多巴、米诺霉素、尼麦角林(脑通)和呋喃妥因等;沙丁胺醇(舒喘灵)可引起代谢性酸中毒和呼吸困难。

　　(二)发病机制

　　有关药物性肺病的发病机制目前尚不十分清楚。其可能机制如下：①氧自由基损伤。②细胞毒药物对肺泡毛细血管内皮细胞的直接毒性作用。③磷脂类物质在细胞内沉积。④免疫系统介导的损伤。除此之外，肺脏不仅具有呼吸功能，还具有代谢功能，现已知肺脏参与了一些重要的血管活性物质如前列腺素，血管紧张素，5-羟色胺和缓激肽等的代谢。但有关肺脏是否参与药物的代谢目前尚不清楚。

　　氧自由基损伤被认为是一种重要的损伤途径之一。尤其在药物所致的急性肺损伤中，氧自由基损伤可能起着重要作用。以抗感染药物呋喃妥因为例，体外试验证明，呋喃妥因可以使肺内细胞产生过量的过氧化氢(H202)、氢氧离子(·OH)、超氧阴离子(O2-)、和单原子氧(1O2)，这些氧自由基可对重要细胞的功能产生损害，导致肺泡弥漫性损伤，肺泡上皮通透性增高，肺泡内有纤维素样渗出物、透明膜形成、出血、水肿，继之间质成纤维细胞增生，形成肺间质纤维化。化疗药物对肺的损伤主要是通过对肺的直接损伤，抗肿瘤药物博来霉素导致的肺间质纤维化是典型代表。虽然博来霉素导致肺间质纤维化的确切机制尚不清楚，但有证据表明，肺脏和皮肤上皮细胞中特异性灭活博来霉素的酶的含量较其他脏器的上皮细胞低，因此博来霉素易在肺脏和皮肤的上皮细胞中聚集，之后博来霉素通过核膜进入细胞核，造成DNA片段的损伤。博来霉素对肺的损伤具有剂量和年龄依赖性的特征。胺碘酮对肺的损伤主要是导致肺泡巨噬细胞和肺泡II型上皮细胞内磷脂沉积。目前已有20多种药物被确认可导致机体细胞，尤其是肺脏内细胞的磷脂沉积。据报道这些药物导致的磷脂沉积是由于细胞内磷脂分解代谢障碍所致，但此作用是可逆的，停药后磷脂代谢可恢复正常。药物通过免疫介导导致的机体损害如药物性系统性红斑狼疮(SLE)是药物性肺病另一种发病机制。目前已知至少有20种药物可引起SLE，归纳起来可分为2组，第一组可导致抗核抗体产生，但仅少数病人出现SLE症状;另一组虽然很少产生抗核抗体，但几乎都发生SLE。由于这些药物本身无免疫源作用，因此有学者认为这些药物进入体内后可能起到佐剂或免疫刺激物的作用，使机体产生自身抗体。

　　肺血管改变典型的病理改变为血管中心性炎症和坏死，可能系Ⅲ型或Ⅳ型变态反应所致。

　　博来霉素有4%～40%的病人发生肺部病变，其中有1%～7%的病人可发生死亡。其发病机制可能与博来霉素直接导致肺脏内细胞DNA断裂有关。其导致肺部病变发生率与博来霉素用药的累计剂量、年龄、吸入氧气浓度、放疗及与其他抗肿瘤药物联合应用有关。当总计量超过450U或年龄大于70岁时，博来霉素引起肺部病变的发生率就会明显增加。当同时吸入高浓度氧(>25%)时，病人很易在18～48h内发生ARDS。

　　丝裂霉素导致肺损伤的首例报道在1971年，其确切的发病机制目前尚不清楚。

　　甲氨蝶呤导致的肺损伤发病率在7%左右，其发病机制仍不明。甲氨蝶呤对肺的毒性与剂量无关，但与用药频率有关。有研究表明每天或每周1次给药肺毒性的发生率较每2到3周给药1次为高。

　　阿糖胞苷导致的肺损害与药物的总剂量和是否联合使用其他抗肿瘤药物有关。其发病率从5%～44%不等。

　　硫唑嘌呤导致肺损害的发病率较低，由于此药往往与其他能导致肺纤维化的药物共同使用，因此很难断定肺损害一定与硫唑嘌呤有关。但到目前为止至少有4篇共27例病人发生的间质性肺损害与硫唑嘌呤有关。

　　卡氮介其肺毒性发生率从1.5%～20%不等并且与药物剂量有关，文献报道当总剂量达到1500mg/m2时，肺毒性的发生率可达50%。

　　胺碘酮是一种抗心律失常药物，其导致肺毒性的发生率约5%，由此所致的死亡率10%～20%。胺碘酮导致肺损伤的机制目前尚不清楚，一方面，可能与胺碘酮导致细胞磷脂代谢障碍有关，另一方面，可能与胺碘酮引起机体发生细胞免疫反应有关。